VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH)

El virus del papiloma humano (VPH) es el principal agente etiológico infeccioso asociado con la patogénesis del cáncer de cuello uterino. Se plantea que el conocimiento de la virología y las manifestaciones clínicas de este virus constituyen el eslabón fundamental en el entendimiento del proceso neoplásico.

Los estudios epidemiológicos de las lesiones premalignas del cuello uterino han demostrado una fuerte asociación entre la práctica sexual y la aparición de tumores malignos.

Se indica que las mujeres con múltiples patrones sexuales, embarazos y abortos a temprana a edad e historias de infecciones, aumentan el riesgo de padecer la enfermedad.

El cáncer de cuello uterino es el resultado de la progresión de leves anomalías epiteliales llamadas displasias o neoplasias intraepiteliales cervicales (NIC), diagnóstico frecuente en mujeres entre los 20 y 30 años de edad, pasando por carcinoma in situ, entre los 25 y 35 años, a carcinoma invasivo en mujeres mayores de 40 años.

Los tumores malignos del cuello uterino en estadios tempranos son claramente identificables por la confirmación histoanatomopatológica, sin embargo, las cifras de incidencia de esta enfermedad continúan alarmando. Aproximadamente la mitad del total de las mujeres que desarrollan cáncer de cuello uterino invasivo mueren después de los 5 años de diagnosticadas.



La promiscuidad, sin ser sinónimo de cáncer de cérvix, constituye un importante factor de riesgo.


Numerosos mecanismos han sido sugeridos para explicar la relación entre el riesgo de padecer la enfermedad y los diversos elementos asociados con las relaciones sexuales, entre ellos la edad del comienzo de las relaciones sexuales y la transmisión de agentes infecciosos (Trichomonas, Gardnerella, Herpes virus tipo II).

Los virus oncogénicos desempeñan un papel etiológico de extrema importancia en varios de los tumores malignos que afectan al hombre. Como fue anteriormente mencionado, el VPH ha sido identificado como el factor etiológico fundamental en el desarrollo del cáncer de cuello uterino. En el 90-100 % de los casos diagnosticados con cáncer cervicouterino se ha identificado el ADN transcrito y los productos proteicos de este virus, con una prevalencia del 5-20 %.

Han sido aislados, secuenciados y clonados al menos 100 tipos, y de ellos, 50 están asociados con el tracto genital femenino. Este virus ha sido clasificado según el grado de transformación maligna que ocasiona en la célula infectada, en: VPH de alto riesgo y/o de bajo riesgo.

El VPH pertenece a la familia de los Papovaviridae que comprenden un grupo de virus no envueltos con simetría icosaédrica que contiene 72 capsómeros, de ADN pequeño y un genoma formado por una molécula de ADN con 8,000 pares de bases, que inducen verrugas o papilomas en el ser humano. Cada tipo es asociado preferentemente con una lesión clínica específica y con un sitio anatómico preferencial por cada epitelio escamoso (de mucosa o cutáneo).

Entre los más comunes que representan al grupo de bajo riesgo se incluyen los tipos 6 y 11 que usualmente causan verrugas benignas y que ocasionalmente, se asocian con lesiones no invasivas; mientras que los tipos VPH-16 y VPH-18, se corresponden con los de "alto riesgo" por su gran potencial carcinogénico. El VPH-16 es el tipo que aparece, fundamentalmente en los tumores invasivos y en los de alto grado de malignidad; el VPH-18 se relaciona con el carcinoma pobremente diferenciado y con un mayor compromiso de los ganglios linfáticos. Tanto el genoma del VPH-18 como el del VPH-16 pueden encontrarse como viriones, integrados en el ADN celular o de forma episomal

La infección por VPH es inicialmente asintomática y la transmisión puede ocurrir antes de que la expresión del virus se manifieste. El epitelio diferenciado es necesario para el completo desarrollo y crecimiento del virus, fenómeno conocido como tropismo celular que es evidenciado por la restricción de funciones de replicación viral. La severidad de traumas o erosiones epiteliales y la inducción de hiperplasias epidérmicas antes de la infección, son factores locales importantes que favorecen el crecimiento viral.

El proceso de infección ocurre fundamentalmente, a través de receptores de integrinas presentes en las células basales. Sin embargo, la lesión puede ser iniciada por lesiones epiteliales pequeñas, siendo poco el acceso a las células basales, donde produce un amplio espectro de cambios morfológicos una vez infestadas.

Clínica.-

Las infecciones por VPH producen habitualmente, en el tracto genital bajo (cuello uterino, vagina, vulva y perineo), así como en la región perianal y el pene, lesiones muy características: condilomas acuminados o verrugas venéreas. Sin embargo, en algunas ocasiones, las infecciones por VPH producen lesiones poco o nada aparentes clínicamente, que por ello se denominan forma subclínica.

Condilomas acuminados o verrugas venéreas: Son proliferaciones epiteliales exofíticas, de color rosado, cuya superficie es irregular, dentadas o con excrecencias papilares. Habitualmente son múltiples y en ocasiones pueden ocupar áreas extensas. Se localizan corrientemente en la vulva, en el perineo y en las inmediaciones del ano; más raramente, en la vagina, en el cuello uterino, en el meato urinario y en el conducto anal. En algunos casos producen prurito o quemazón. Pero pueden ser asintomáticas. El aspecto de la lesión es muy característico, por lo que el diagnóstico suele ser sencillo.

Infecciones subclínicas: Algunas infecciones por VPH no se observan por la inspección simple; para su detección, es necesario el empleo de métodos complementarios diagnósticos, como expondremos más adelante. Según algunos autores, este tipo de infección es incluso más frecuente que las formas clínicamente visibles (condilomas acuminados), representando entre el 60 y el 95% de todas las infecciones por VPH del tracto anogenital externo y del cuello uterino respectivamente. Algunos autores las han denominado condilomas planos.

Diagnóstico.-

El diagnóstico de las infecciones por VPH puede realizarse por uno o varios de los siguientes métodos:

1. La inspección simple permite el diagnóstico de los condilomas acuminados y su diferenciación con otras formaciones afines (la micropapilomatosis de los labios).

2. La colposcopía permite detectar formas subclínicas (condilomas planos) que cuando se impregnan de ácido acético al 5% aparecen como una superficie blanca, ligeramente elevada, bien delimitada del resto del epitelio rosado, y que pueden mostrar, a veces, imágenes de punteado o mosaico. Estas lesiones se observan principalmente en los labios menores, en la zona perianal, en el vestíbulo y en la zona de transformación del cuello uterino.

3. La citología exfoliativa cenicovaginal, con el método de Papanicolaou, permite diagnosticar la infección por VPH. El diagnóstico se basa, fundamentalmente, en la detección de dos tipos de células: coilocitos y disqueratocitos. Los coilocitos son células grandes, procedentes de las capas superficial o intermedia, que contienen un núcleo irregular e hipercromático, el cual está rodeado de un halo claro, que parece desplazar el resto del citoplasma a la periferia. Este tipo de células son muy características de la infección vírica.

4. El estudio histológico (biopsia dirigida) es, al igual que la citología, un método útil para el diagnóstico, como hemos expuesto anteriormente, que permite identificar además otras lesiones, en particular la existencia de una NIC.

5. La microscopía electrónica permite detectar el virus en el interior de las células. Es un método de gran especificidad, pero su sensibilidad no supera el 50%, por lo que su uso no se ha extendido.

6. Los métodos inmunohistoquímicos o imunocitoquímicos permiten detectar el antígeno VPH en las células exfoliadas y en los cortes histológicos obtenidos en biopsias. Estos métodos emplean anticuerpos obtenidos por inoculación experimental a conejos de papilomavirus bovino de tipo 1.

7. Los métodos serológicos no son útiles, en la actualidad, para el diagnóstico rutinario de la infección por VPH. Este hecho está condicionado por la dificultad de obtener antígenos nativos, debido a la imposibilidad de cultivar VPH.

8. Los cultivos, por tanto, tampoco son métodos válidos para el diagnóstico.

9. Las técnicas de hibridación de VPH permiten no sólo el diagnóstico de las infecciones por VPH sino también detectar de qué subtipo de papilomavirus se trata. Con este método es posible detectar el ADN vírico integrado en los cromosomas. Existen diferentes métodos que utilizan esta técnica de hibridación; las más importantes son:
- Southern-blot.
- Dot-blot.
- Los métodos de hibridación in situ.
- La reacción en cadena de polimerasa (PCR).

Tratamiento.-

El tratamiento de las infecciones por VPH puede realizarse empleando algunas de las siguientes modalidades:

1. Terapéutica tópica, mediante agentes citotóxicos. Se han utilizado el nitrógeno líquido, el ácido tricloroacético en solución al 50-80%, el podofilino al 0,5% y la crema de S-fluorouracilo. El más empleado es el podofilino por su menor toxicidad, aunque las tasas de remisión completas son sólo del 50% y la respuesta parcial, del 75%. Este tipo de tratamiento se practica fundamentalmente en las formas externas anogenitales de condilomas. En los condilomas localizados en el meato urinario se prefiere el 5-fluorouracilo. Tanto el 5-fluorouracilo como el podofilino pueden desarrollar lesiones fetales, por lo que su uso no es aconsejable en el embarazo.
2. Técnicas destructivas, Mediante crioterapia o Láser de CO2. Extirpación de la lesión mediante el asa diatérmica (técnica de LEEP, también denominada LLETZ); tiene la ventaja de que permite el estudio histológico de todo el tejido.

3. Interferón (interferón α interferón α2b), inyectado en la lesión, en el tejido conjuntivo subepitelial.

Conducta sexual.-

La infección por VPH de las células del epitelio cervicouterino es considerada, en términos biológicos, como una enfermedad de transmisión sexual a través del contacto con el epitelio anogenital infestado, poco después de iniciada la relación sexual. El número de parejas sexuales, no es más que el reflejo de la probabilidad de exposición al VPH y demás agentes infecciosos, así la vida sexual incrementa la frecuencia del padecimiento de forma importante, sobre todo en aquellas mujeres que la inician antes de los 16 años de edad. En la adolescencia y durante los primeros embarazos se produce la migración fisiológica de la unión escamocolumnar hacia el endocérvix. En este proceso el epitelio cilíndrico es reemplazado por el epitelio plano estratificado originando la llamada zona de transición, donde la susceptibilidad al riesgo de transformación maligna/célula blanco es probablemente mayor que en cualquier otro tejido sujeto al cáncer. Estos cambios son más activos precisamente en etapas tempranas de la vida, donde también la vida sexual es más activa, pero declinan después de la menopausia.

Paridad y Edad del primer embarazo.-

Mujeres portadoras del ADN del VPH, con 7 o más embarazos a término, tienen un riesgo de padecer la enfermedad de 4 veces más que mujeres nulíparas o con menor número de hijos.
Como se mencionó anteriormente la puerta de entrada del VPH es el epitelio erosionado, lo cual es muy frecuente tras los partos. Sin embargo, sólo en aquellas mujeres con menos de 16 años, donde el epitelio está en fase de transición este es más susceptible a las lesiones. En los embarazos a término y partos naturales la probabilidad de traumas en la zona de transición en el cuello uterino no es frecuente, por lo que la influencia de este factor es cuestionable.

Comentario Final

Los estudios relacionados con la etiología de cáncer de cuello uterino han experimentado importantes progresos. Se ha demostrado que la presencia del ADN del VPH y sus precursores es la causa fundamental para el desarrollo, mantenimiento y progresión de las neoplasias malignas del cuello uterino, además, que la transmisión sexual es la principal vía de adquisición de este virus.

El cáncer de cuello uterino continúa siendo la segunda causa de muerte por tumores malignos en la mujer en países desarrollados y la primera causa de muerte por tumores malignos en países sub-desarrollados, por lo que el seguimiento de la población femenina mediante el programa de prevención precoz con la realización de las citologías vaginales y el testaje del VPH para la clasificación en grupos de riesgos de las mujeres infestadas, debe ser considerado y evaluado como una alternativa de detección primaria.